Polisitemia

Pemahaman

Pengertian polisitemia yaitu jenis yang paling umum dari sindrom mieloproliferatif. Usia rata-rata saat diagnosis adalah sekitar 60 tahun, tetapi usia ini mungkin lebih sedikit pada wanita yang mungkin hadir di dekade kedua dan ketiga yang terkadang disertai dengan sindrom Budd-Chiari.

PV atau Polycythemia Vera adalah kelainan mieloproliferatif kronis yang ditandai dengan peningkatan sel darah merah, sel darah putih dan trombosit yang normal secara morfologis, eritrositosis adalah tipikal. 10-30% pasien akhirnya mengembangkan mielofibrosis dan gagal sumsum tulang, leukemia akut terjadi secara spontan pada 1,0-2,5% kasus. Ada peningkatan risiko perdarahan dan trombosis arteri atau vena. Manifestasi umum termasuk splenomegali, kejadian mikrovaskuler dan pruritus aquagenik (pruritus yang disebabkan oleh paparan air panas).

Diagnosis didasarkan pada CBC, kehadiran JAK2 mutasi dari CALR dan kriteria klinis. Pengobatan terdiri dari proses mengeluarkan darah, aspirin dosis rendah, ruxolitinib, interferon dan transplantasi sel induk yang jarang.

Etiologi polisitemia

Penyebab polisitemia disebabkan oleh mutasi pada sel induk hematopoietik. Mutasi Janus kinase 2 (JAK2) bertanggung jawab atas sebagian besar kasus polistemia. JAK2 adalah enzim dari keluarga tirosin kinase yang terlibat dalam transduksi sinyal eritropoietin, trombopoietin dan faktor perangsang koloni granulosit (G-CSF), di antara entitas lainnya. Secara khusus, mutasi JAK2V617F atau mutasi JAK2 ekson12 hadir pada kebanyakan pasien dengan polisitemia primer. Namun, baru-baru ini mutasi calreticulin (CALRs) telah diamati pada pasien dengan polisitemia primer tanpa mutasi JAK2 dan mutasi protein adaptor limfositik (LNK) telah diamati pada pasien dengan eritrositosis terisolasi. Mutasi ini mengarah pada aktivasi JAK2 kinase yang berkelanjutan yang menyebabkan produksi sel darah yang berlebihan terlepas dari kadar eritropoietin.

Dengan demikian, primer polycythemia adalah panmyelosis akibat peninggian 3 garis darah tepi. Istilah eritrositosis adalah kata yang digunakan untuk peningkatan produksi yang terbatas pada garis merah, eritrositosis terisolasi dapat terjadi pada polisitemia primer tetapi lebih sering karena penyebab lain (eritrositosis sekunder). Pada polisitemia vera, produksi sel darah merah tidak tergantung pada kadar hormon eritropoetin.

Hematopoiesis ekstrameduler dapat berkembang di limpa, hati dan tempat lain dengan potensi aktivitas hematopoietik. Pada polisitemia primer (tidak seperti eritrositosis sekunder), peningkatan massa sel darah merah sering kali awalnya ditutupi oleh peningkatan volume plasma yang mempertahankan hematokrit dalam kisaran normal. Hal ini terutama terjadi pada wanita yang mungkin datang dengan trombosis vena hati dan hematokrit normal.

Gejala polisitemia

Polisitemia primer seringkali asimtomatik, tetapi pada akhirnya peningkatan volume darah dan viskositas darah menyebabkan astenia, sakit kepala, pingsan, gangguan penglihatan dan dispnea. Rasa gatal sering terjadi, terutama setelah mandi air panas (aquagenic pruritus) yang mungkin merupakan gejala pertama. Eritrosit wajah biasa terjadi dan vena di retina melebar. Telapak tangan dan kaki bisa jadi merah, panas dan nyeri, kadang disertai iskemia digital (eritromelalgia). Lebih dari 30% pasien datang dengan splenomegali (terkadang masif).

Trombosis dapat menyebabkan gejala di tempat yang terkena (misalnya defisit neurologis dengan serangan iskemik sementara atau permanen, nyeri tungkai, edema dan atau trombosis pada ekstremitas bawah, kehilangan penglihatan unilateral dengan oklusi vaskular retinal). Perdarahan (biasanya gastrointestinal) terjadi pada sekitar 10% pasien.

Hipermetabolisme dapat menyebabkan demam sedang dan penurunan berat badan dan menunjukkan perkembangan menjadi myelofibrosis sekunder yang secara klinis tidak dapat dibedakan dari myelofibrosis primer, tetapi memiliki prognosis yang lebih baik.

Prognosis polisitemia

Pada polycythemia vera, volume darah meningkat dan peningkatan jumlah sel darah merah dapat menyebabkan hiperviskositas. Hiperviskositas merupakan predisposisi trombosis makrovaskular yang menyebabkan stroke, trombosis vena dalam, infark miokard, oklusi arteri atau vena retina, infark limpa (sering disertai suara gesekan) atau sindrom Budd-Chiari (terutama pada wanita). Kejadian mikrovaskuler (misalnya serangan iskemik transien, eritromelalgia, migren okular) juga dapat terjadi. Tidak ada bukti bahwa peningkatan garis sel lain (leukositosis, trombositosis) meningkatkan risiko trombosis.

Trombosit dapat berfungsi tidak normal jika jumlah trombosit >1.500.000 / mcL akibat defisiensi faktor von Willebrand yang didapat karena trombosit mengabsorbsi dan proteolisis von Willebrand multimer dengan berat molekul tinggi. Penyakit von Willebrand yang didapat ini merupakan predisposisi peningkatan perdarahan tetapi tidak pada perdarahan spontan.

Pergantian sel yang meningkat dapat menyebabkan hiperurisemia, meningkatkan risiko asam urat dan batu ginjal akut. Penderita penyakit polisitemia vera rentan terhadap penyakit asam-peptik akibat infeksi Helicobacter pylori.

Anamnesis polisitemia

Polisitemia esensial pada awalnya sering dicurigai karena CBC abnormal (contohnya Hemoglobin >16,5 g / dL pada pria atau >16,0 g / dL pada wanita), tetapi harus dipertimbangkan dalam kasus tanda sugestif atau kejadian trombotik di tempat yang tidak biasa, terutama sindrom Budd-Chiari (pada wanita) atau trombosis vena portal (pada pria). Neutrofil dan trombosit sering, tetapi tidak selalu meningkat. Jika hematokrit diisolasi, mungkin ada polisitemia primer, tetapi polisitemia sekunder merupakan penyebab yang lebih umum dari peningkatan hematokrit, harus dipertimbangkan terlebih dahulu. Polisitemia esensial juga harus dipertimbangkan jika terjadi hematokrit normal tetapi dengan eritrositosis mikrositik dan tanda-tanda defisiensi zat besi, kombinasi tanda ini merupakan ciri khas polisitemia vera.

Tantangan dalam mendiagnosis polisitemia vera adalah bahwa banyak neoplasia mieloproliferatif lainnya mungkin memiliki mutasi genetik dan tanda yang sama di sumsum tulang dan meskipun tanda utama polycythemia vera yaitu beberapa pasien memiliki eritrositosis yang telah mengisolasi leukositosis atau trombositosis dan pada awalnya tidak mengalami peningkatan hemoglobin. Oleh karena itu, beberapa hasil harus diintegrasikan.

Pasien yang dicurigai menderita polisitemia vera harus diskrining untuk mengetahui mutasi JAK2V617F (ekson 14) dan JAK2 exon 12. Jika hasilnya negatif, lakukan uji mutasi CALR dan LNK. Adanya mutasi kausal yang diketahui pada pasien dengan eritrositosis jelas sangat mendukung diagnosis. Jika eritrositosis tidak jelas, melakukan pengukuran langsung massa sel darah merah dan volume plasma (seperti dengan sel darah merah berlabel kromium, meskipun tes ini biasanya hanya tersedia di pusat spesialis) untuk membedakan polisitemia vera dari relatif dan primer dari sindrom mieloproliferatif lainnya (yang tidak melibatkan peningkatan massa sel darah merah). Jika ada eritrositosis tetapi penyebab sekunder belum disingkirkan, kadar eritropoietin serum harus diukur pada pasien dengan polisitemia primer karena kadar eritropoietin serum biasanya rendah atau batas normal, tingkat tinggi menunjukkan eritrositosis sekunder.

Pemeriksaan sumsum tulang tidak dapat mendiagnosis polisitemia vera. Saat dilakukan, pemeriksaan sumsum tulang biasanya menunjukkan panmyelosis, megakariosit besar yang menggumpal dan terkadang serat retikulin meningkat. Namun, tidak ada bukti dari sumsum tulang yang secara pasti membedakan polisitemia vera dari kelainan lain dengan eritrositosis berlebihan (misalnya, polisitemia familial bawaan) atau neoplasma mieloproliferatif lainnya, di mana vera polisitemia adalah yang paling umum.

Organisasi Kesehatan Dunia memiliki pedoman diagnostik berdasarkan kadar hemoglobin dan hematokrit serta pengukuran massa sel darah merah. Penyakit von Willebrand yang didapat (sebagai penyebab perdarahan) dapat didiagnosis dengan penurunan antigen faktor von Willebrand plasma menggunakan uji kofaktor ristocetin.

Kelainan laboratorium nonspesifik yang dapat terjadi pada PV meliputi peningkatan kapasitas pengikatan vitamin B12 dan vitamin B12, hiperurisemia dan hiperurikosuria (terjadi pada ≥80% pasien) dan penurunan ekspresi MPL (reseptor trombopoietin) di megakariosit dan trombosit. Tes ini tidak diperlukan untuk diagnosis.

Pengobatan polisitemia

Karena polisitemia primer adalah satu-satunya bentuk polisitemia yang diindikasikan pengobatan mielosupresif, sangat penting untuk membuat diagnosis yang benar-benar tepat. Perawatan harus disesuaikan untuk setiap individu dengan mempertimbangkan usia, jenis kelamin, kondisi umum, manifestasi klinis dan data laboratorium. Namun, kriteria sebelumnya yang digunakan untuk mengelompokkan pengobatan menurut klasifikasi risiko tinggi atau rendah seperti usia dan trombositosis ekstrem (1.000.000 / mcL) belum divalidasi secara prospektif dan tidak direkomendasikan untuk memandu pengobatan.

Beberapa cara perawatan:

Proses mengeluarkan darah

Ini merupakan terapi andalan. Tujuan proses mengeluarkan darah adalah hematokrit <45% pada pria dan <42% pada wanita, menghilangkan risiko trombosis. Uji coba terkontrol secara acak yang diterbitkan pada tahun 2013 menunjukkan bahwa pasien yang diacak dengan hematokrit <45% memiliki tingkat kematian kardiovaskular dan trombosis yang lebih rendah secara signifikan, dibandingkan dengan mereka dengan target hematokrit 45-50%.

Aspirin

Aspirin meredakan gejala kejadian mikrovaskuler. Dengan demikian, pasien yang mengalami atau mengalami gejala eritromelalgia, migrain mata atau serangan iskemik transien harus minum aspirin 81- 100 mg secara oral sekali / hari, kecuali ada kontraindikasi (contohnya karena penyakit von Willebrand yang didapat) dosis yang lebih tinggi mungkin diperlukan, tetapi secara nyata meningkatkan risiko perdarahan. Aspirin tidak mengurangi kejadian kejadian mikrovaskuler dan oleh karena itu tidak diindikasikan pada polisitemia primer asimtomatik (jika tidak ada indikasi lain).

Terapi myelosuppressive

Sejumlah penelitian telah menunjukkan bahwa banyak pengobatan myelosupresif, termasuk hidroksiurea, fosfor radioaktif dan agen alkilasi seperti busulfan dan chlorambucil, tidak mengurangi kejadian trombosis dan tidak meningkatkan kelangsungan hidup. Proses mengeluarkan darah sesuai karena sel induk yang terkena tahan terhadapnya. Agen alkilasi seperti chlorambucil dan hydroxyurea juga meningkatkan kejadian leukemia akut dan tumor padat, obat ini tidak lagi dianjurkan kecuali dalam keadaan khusus.

Jika intervensi selain proses mengeluarkan darah diperlukan (seperti karena gejala atau peristiwa trombotik), interferon atau ruxolitinib lebih disukai. Anagrelide telah digunakan untuk mengontrol jumlah trombosit tetapi memiliki toksisitas jantung dan ginjal dan dapat menyebabkan anemia.

Pengobatan komplikasi

Resep allopurinol 300 mg per oral sekali sehari cocok untuk kasus hiperurisemia simtomatik atau saat pasien menjalani terapi mielosupresif. Gatal dapat diobati dengan antihistamin, tetapi sering sulit untuk meringankan, ruxolitinib dan interferon lebih efektif. Terapi cholestyramine, cyproheptadine, cimetidine atau PUVA, paroxetine juga dapat memberikan hasil yang baik. Setelah mandi, kulit harus dikeringkan dengan lembut.

Pencegahan polisitemia

Polycythemia primer (polycythemia vera) tidak dapat dicegah. Namun, dengan perawatan yang tepat, Anda dapat mencegah atau menunda gejala dan komplikasi. Kadang-kadang Anda dapat mencegah polisitemia sekunder dengan menghindari hal-hal yang menghilangkan oksigen dalam tubuh Anda untuk waktu yang lama.

Ingatlah bahwa jika dokter memberitahu Anda bahwa Anda menderita polisitemia vera, semakin cepat Anda mengetahuinya maka semakin cepat Anda dapat memulai pengobatan akan mengurangi risiko komplikasi dari PV. Secara umum, orang yang dirawat terlihat jauh lebih baik daripada mereka yang tidak.

Plus, menjaga diri sendiri dan kesehatan Anda secara keseluruhan dapat menurunkan risiko pembekuan darah. Ini juga akan membantu untuk berhenti merokok, tetap aktif secara fisik dan mengelola masalah kesehatan lainnya seperti diabetes, tekanan darah tinggi dan penyakit jantung.

Referensi

1. Boston Children’s Hospital: Polycythemia: https://www.childrenshospital.org/conditions-and-treatments/conditions/p/polycythemia

2. NHLBI: Polycythemia Vera: https://www.nhlbi.nih.gov/health-topics/polycythemia-vera